Dès sa naissance, l’Académie internationale d'Histoire des Sciences est confrontée à la politique : exil d’Aldo Mieli à Paris, et présence d’une délégation soviétique au 2e congrès (Londres, 1931). Dans la décennie suivante, elle fait face au fascisme et au nazisme : annulation, après d’âpres débats, du congrès de Berlin en 1934, remplacé par un congrès dans le Portugal de Salazar; projet d’un congrès au Brésil de Vargas; élection d’un président soutenant Mussolini en 1937.

Au sortir de la guerre, l’Académie, à reconstruire après avoir cessé d'exister pendant la guerre, est confrontée à un double défi : la pression pour partenariat étroit avec l’UNESCO de Joseph Needham, avec une adhésion l’ICSU impliquant la transformation de son fonctionnement, et la reconnaissance de l’histoire sociale des sciences, avec une commission "histoire des relations sociales de la science" (Léon Rosenfeld, Samuel Lilley).

Sous l’impulsion de George Sarton, un compromis est trouvé avec l’UNESCO pour sauvegarder le caractère « élitiste » de l’Académie (auto cooptation des membres), avec la création en 1947 d’une structure tampon, l’Union internationale d’Histoire des Sciences , adhérente de l’ICSU, mais contrôlée par l’Académie et dont l'existence restera plutôt formelle les premières années. La commission « Rosenfeld-Lilley » ne survivra pas pour cause de guerre froide.

George Sarton a été la figure centrale de l’Académie dans sa confrontation aux enjeux politiques durant ces années. Héraut de la « neutralité » de l’Académie, Sarton justifie une conception élitiste de l’Académie par le caractère « individuel » du travail scientifique. Mais ses conceptions de « l’humanisme scientifique » n’en comportent pas moins une dimension implicitement politique, affirmée notamment dans sa conférence lors du congrès au Portugal en 1934, bien que distante de toute prise de position explicite. Cette attitude n’allait pas sans provoquer des heurts réguliers avec Charles Singer.

L’implication de George Sarton dans la vie publique, en Belgique puis aux Etats-Unis, révèle cependant une personnalité plus complexe que son image au sein de l’Académie.